2004年,与董洁、辛柏青、朱晓渔合作主演民国情感剧《早春二月》,在剧中饰演于伟强,这是他的首部电视剧,从而正式进入演艺圈。
2005年,与王茜、刘钧、王挺合作主演医疗剧《无限生机》,在剧中饰演女主角苏虹的徒弟裴森,这是他第一次饰演医生;同年,与杜淳、秋瓷炫、崔林合作主演古装武侠剧《大旗英雄传》,在剧中饰演雷鞭的儿子雷小雕,与贾石头饰演一对父子。
2006年,与朱孝天、胡静、秋瓷炫合作主演古装武侠剧《楚留香传奇》,在剧中饰演英俊挺拔但心机颇深的拥翠山庄少主李玉函。
2007年,与杜淳、王鹏凯、阿斯茹合作主演谍战剧《敌营十八年》,在剧中饰演曾经纶的儿子曾兆君,与舒耀宣饰演一对父子;同年,与王茜、陆玲、钱勇夫合作主演家庭伦理剧《诉讼风暴》(又名《婚姻诉讼》),在剧中饰演可爱的毛头小子高放。
2010年,与杨幂、冯绍峰、何晟铭合作主演清宫穿越剧《宫锁心玉》,在剧中饰演重情重义的十三阿哥爱新觉罗·胤祥。
2011年,与林好、张益群、刘沙合作主演刑侦悬疑剧《证据》,在剧饰演身为刑警队长的男主角朗星。
2012年,入围“华鼎奖”最佳新锐男演员奖;同年,与鲍国安、马晓伟、吕晓禾合作主演古装电影《毛遂自荐》,在片中饰演男主角毛遂。
2013年,与王茜、王挺、刘德凯合作主演现代医疗剧《急诊室故事》,在剧中饰演外表英俊时而呆萌的急诊科住院医师姜浩然。
2014年,与杨幂、李易峰、乔振宇合作主演古装玄幻剧《古剑奇谭》,在剧中饰演胡渣邋遢的耍宝大叔向天笑,这是他继《宫锁心玉》后再度与杨幂合作。
2015年1月10日,参演的电视剧《急诊室故事》播出;同年,与刘欢、叶璇、王珂合作主演抗战剧《搜索连》,在剧中饰演见习排长高雷;同年,与王珂、黑子、孙锡堃合作主演女性励志剧《我叫苗金花》,在剧中饰演帅气绅士的暖男杨帆。
2016年1月,其主演的电影《三伏天》入围“第66届柏林国际电影节”电影大观单元及全景竞赛,田牧宸在片中饰演双性恋的男主角白龙。
2017年7月28日,出演献礼建军90周年的历史片《建军大业》上映,在片中饰演邓中夏。
2018年3月30日,主演的电影《三伏天》上映。4月8日,参演的电视剧《阳光下的法庭》开播。5月4日,参演的电影《香港大营救》上映。
2019年9月18日,主演的电影《杨靖宇》在中国大陆上映,在剧中饰演杨靖宇。
2020年8月6日,主演的电影《公示的青春》开机。
2021年4月28日,参演的电视剧《脑海深处》定档在爱奇艺播出,在剧中饰演范旬。4月29日,在古装剧《御赐小仵作》中饰演萧恒。10月29日,主演的电影《青春作伴好还乡》定档在中国内地上映。
2022年,参演电视剧《烽火太行》。
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