曾美慧孜出生在贵阳,从小爸妈就把她送到琵琶班、业余舞蹈班等地方学习。在初二时获得了在黄果树举办的一场省级歌唱比赛的二等奖。有了演艺的想法之后,曾美慧孜开始加强基本功的积累。她拜到贵州大学艺术学院表演系的陶江老师门下,学习表演的形体神表等各项基本功。2002年,正在读高二的曾美慧孜,参加全国“新苗杯”主持人大赛(由CCTV承办)获全国第三名,获得北京广播学院播音系免试入学资格,2003年,她又参加本报主办的CCTV全国青春美少女选拔大赛,并获贵州赛区冠军和全国亚军。
2006年,主演李玉导演电影《苹果》,该片入围柏林电影节主要竞赛单元,与范冰冰同时首次踏上柏林红毯,一袭大红中国脸谱长裙艳压群芳,曾受国外媒体青睐;同年,在讽刺喜剧《钦差大臣》中饰演民女一角。
2008年,出演郑重导演电影《气喘嘘嘘》与葛优飚戏;同年,参加总政话剧团《日出》演出,扮演“小东西”,经过总政舞台训练与导演王延松的指导,最终展现出超乎的灵气与天分;同年,参演的电视剧《梦幻天堂》播出,在剧中饰演程韵红。
2009年,在《建国大业》副导演黄帝、影帝梁家辉以及两家电影公司的经纪人的推荐下,从河北的片场赶到北京参加《建国大业》的拍摄,她在《建国大业》中饰演一个小资文艺青年。同年,主演沈严导演电视剧《手机》扮演牛彩云一角色。
2011年11月2日,参演的电影《花》上映。
2013年,参演沈严导演电视剧《辣妈正传》,扮演仙仙。
2016年,出演的《待嫁老爸》收官,在这部剧中出演性感女秘“咪咪”一角。2月29日,在Nova Heart第四支音乐录影带《We Are Golden》中饰演女一号。同年,参演的电影《记得少年那首歌》上映。
2017年2月25日,其出演的《东京血族》上线播出,在该片中饰演一个神秘莫测、独来独往的冷血东京女刺客;10月16日,参演的电影《下海》在韩国上映。
2018年1月29日,参演的电影《云水》在荷兰上映,在片中饰演林美美;10月1日,凭借《三夫》获第55届金马奖最佳女主角提名。12月7日,参演的电影《冥王星时刻》上映。12月31日,参演的电影《地球最后的夜晚》在中国大陆上映。
2019年1月11日,凭借《三夫》入围第13届亚洲电影大奖最佳女主角奖。同月,凭借电影《三夫》获得2018第25届香港电影评论学会大奖最佳女演员奖。4月14日,凭借《三夫》获第38届香港电影金像奖最佳女主角。12月6日,参演的电影《南方车站的聚会》在中国大陆上映,在剧中饰演萍萍。
2020年1月25日,参演的电影《大盗演》在中国香港上映。
2021年,主演电影《寻找》。9月9日,参演的电视剧《双探》定档在腾讯视频播出,在剧中饰演乌娜吉。11月19日,主演的电影《金钱男孩》上映,在片中饰演露露、梁虹、李玉。
2022年8月13日,主演的电影《断·桥》定档在中国内地上映,在片中饰演甘小漾。同年,参演电视剧《纵横芯海》,在剧中饰演叶翠。同年,参演电视剧《繁花》。
2023年,主演电影《河边的错误》。
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