玛丽亚15岁那年出演了父亲的电影《Silvestre》。1984年,她前往巴黎学习美术,后来改修哲学和戏剧,学成后往返于葡萄牙和其他国家之间生活拍戏。深受法国和葡萄牙文化浸濡的她,无论是葡萄牙语、法语,还是英语、德语、西班牙语都十分流利。
1990年,玛利亚与乌玛·瑟曼(Uma Thurman )共同主演《亨利与琼》(又名《情迷六月花》Henry And June),吃重的戏份让她充分展现其精湛的演技,此片在美国上映后反响平平,但在欧洲却引起轰动。1994年玛利亚出演由昆汀·塔伦蒂诺执导的电影《低俗小说》(Pulp Fiction),在片中饰演布鲁斯·威利斯的女友Fabienne,她在本片中表现出色而令许多影迷印象深刻。同年,她以另一部力作《Tres Irmaos》一举拿下威尼斯影后的宝座,从此声名大噪。2005年她凭借《Resto di niente, Il》被意大利金像奖提名最佳女主角,电影事业再创新高。
2007年,玛利亚·德·梅戴洛以竞赛单元评委会成员的身份出席第60届法国戛纳电影节。
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