1976年,陈慧珊随同家人移民美国波士顿,大学就读波士顿学院攻读新闻学,毕业后就职于波士顿电视台,担任助理编导。
1994年,返回中国香港,加入TVB明珠台新闻部,担任新闻节目及天气节目主持、记者及编导等职务。
1996年,因为无线电视的监制邓特希的帮助,陈慧珊从明珠台转往翡翠台工作,转职成为艺人,开始接拍电视剧。
1997年参演首部电视剧《壹号皇庭Ⅴ》。曾连续三年入选壹周刊电视大奖十大电视艺人第一位。
同年12月,与林保怡主演时装剧《鉴证实录》,出演第一女主角,“理智大于情感”的法医聂宝言。
1998年8月,与吴启华、林保怡、蔡少芬主演时装医疗剧《妙手仁心》,饰演表面纵情实则专一的律师江新月。
1999年10月,主演商战剧《创世纪》,出演霍希贤一角。
2000年,陈慧珊推出首张同名专辑。
2000年,参演的电视剧《妙手仁心Ⅱ》和《创世纪Ⅱ》播出。
2001年3月,凭借电视剧《妙手仁心Ⅱ》和《创世纪Ⅱ》夺得壹周刊电视大奖十大艺人第一位,这是陈慧珊连续3年荣登十大电视艺人榜首,并夺得“ONKYO声、色、艺俱全艺人大奖”;6月,推出第二张个人专辑《自在》。
2002年,参演电视剧《绝世好爸》,凭借高佩怡一角夺得TVB万千星辉贺台庆最佳女主角奖;11月,发行第三张专辑《爱得起》。
2003年10月27日,与吴镇宇、马德钟主演电视剧《冲上云霄》,饰演机舱服务员乐以珊,夺得Astro华丽台电视剧大奖我的至爱女主角。
2004年,陈慧珊离开无线电视。
2006年,陈慧珊作为《细说名城》的主持人重返无线电视。
2009年7月,陈慧珊出演时装电视剧《搜下留情》,与马德钟、陈敏之等共同演出,于2010年播出。
2010年4月,在中国内地剧《杜拉拉升职记》中出演玫瑰一角。
2013年4月,陈慧珊重返无线电视,演出无线电视重头剧;曾志伟监制的《女人俱乐部》,并于剧中担任第一女主角。
2015年3月,陈慧珊和黄智贤搭档出演TVB新剧《波士早晨》,饰演一个全能秘书。
2018年1月14日,陈慧珊录制的节目《婚姻五重奏》播出。2月12日,参演的电视剧《波士早晨》在翡翠台播出。
2019年,开始自己投资拍摄提倡“终身自教”的访谈节目三部曲,首次担任监制和主持教育节目《放学后》,后一家三口又亮相综艺节目《婚姻五重奏》。
2023年3月25日,参加《无限超越群星演唱会》。6月29日,参加《“湾区升明月”2023大湾区电影音乐晚会》,演唱歌曲《留痕》。
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