2001年,洪洙贤首次触电大银幕,在爱情电影《爱的蹦极》饰演女高中生,以演员身份正式出道;同年,她凭借年代剧《东洋剧场》获得KBS演技大赏女子新人奖。
2003年9月,洪洙贤与郑智薰、孔孝真合作主演的都市言情剧《尚道上学去》,饰演从小在孤儿院长大、渴望爱情的女孩莎拉,凭借该剧获得KBS演技大赏女配角奖。10月,她在古装剧《王的女子》中饰演了仁穆王后一角。
2004年,洪洙贤首次担任电视剧女主角,搭档南宫珉主演日日家庭剧《我的心肝宝贝》,饰演个性坚强、勇敢面对困难的有氧舞蹈老师高希秀。
2005年,洪洙贤在浪漫爱情剧《只有你》中饰演颇有自信、对爱执着的富家千金池秀妍。2006年,她担任古装历史剧《大祚荣》女主角,在剧中饰演大祚荣的王后淑英。
2008年,洪洙贤首次担纲电影女主角,与苏志燮、姜至奂联袂主演动作片《电影就是电影》,饰演对男友不离不弃的电影演员姜美娜,该片达到150万观影人次。
2009年4月,洪洙贤主演生活喜剧《她的style》,饰演个性单纯的电视购物广播局化妆师孔美周。随后,她与金来沅、严正花合作出演了犯罪电影《仁寺洞丑闻》,饰演硬派女刑警崔河京。10月,她在爱情剧《天使的诱惑》中扮演从小在孤儿院长大的善良护士尹在熙,2010年,她友情出演了第15届釜山国际电影节闭幕电影《山茶花》。
2011年5月,洪洙贤因在爱情喜剧《对我说谎试试》中饰演颇有个性的柳小兰而受到关注。11月,她与朴施厚、文彩元联袂主演古装剧《公主的男人》,饰演无法决定自己命运的敬惠公主,凭借该剧获得KBS演技大赏中篇剧集优秀演技奖。
2012年1月,洪洙贤与李凡秀、郑丽媛合作主演职场喜剧《工薪族楚汉志》,饰演高学历又聪慧执着的职场精英车虞姬。5月,她担纲有线台channel A浪漫爱情剧《再见,老婆》女主角,与柳时元搭档扮演一对结婚多年的夫妻。12月,她在独幕剧《再一次的婚礼》中饰演了婚礼策划师荷京。
2013年4月,洪洙贤与刘亚仁、金泰希联袂主演古装剧《张玉贞》,饰演温柔贤淑的仁显王后。9月,她主演家庭情感剧《爱能给别人吗》,饰演善解人意、对工作认真负责的女主角宋美珠,凭借该剧获得MBC演技大赏连续剧部门优秀演技奖。
2014年3月,洪洙贤成为SBS综艺节目《Roommate》第一季固定成员。2015年,她时隔一年回归荧屏,主演了周末家庭剧《妈妈》,饰演出身名门学府、聪明伶俐的服装公司职员李世玲。
2016年,洪洙贤受邀出演了SISTAR的歌曲《One More Day》MV。
2018年3月25日,参演的电视剧《富家公子》在韩国播出。12月10日,参加的综艺节目《Seoulmate》第二季播出。
2020年1月,洪秀贤与awesome娱乐公司合约到期,决定不再续约。12月2日,参演的电视剧《出轨的话就死定了》定档在KBS2TV播出,在剧中饰演白秀晶。
2021年8月9日,参演的电视剧《警察学院》定档在韩国播出。
2022年,参演电视剧《红气球》。
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