2001年正式出道,参与拍摄第一部电视剧作品《折扇探花》,在剧中饰演沈西铭。
2002年联合张庭、任达华主演青春剧《壮志雄心》,饰演刘辉。
2003年4月25日,搭档林心如、陆毅主演代都市情感时装励志剧《男才女貌》,饰演赵磊。
2004年与孙兴、崔智友合作主演电视剧《101次求婚》,在剧中饰演孙兴的弟弟郑金元。同年与黄晓明、于娜合作主演内地时装剧《女才男貌》,饰演曾伟志。
2005年搭档林峯、陈怡蓉主演时装爱情剧《爱情新呼吸》,饰演理查一角。
2008年4月11日,参与拍摄童蕾、郭晓冬领衔主演的电视剧《谁懂我的心》,饰演邵永康的哥哥罗一阳。
2008年搭档霍建华、秦岚主演电视剧《伤城之恋》,饰演江白。
2008年联合刘之冰、孙宁领衔主演电视剧《面子》,在剧中饰演赵博风。同年在连谏执导的悬疑剧《生死诺言》中饰演陆天扬一角。在姚芊羽、保剑锋主演的电视剧《我是一棵小草》中饰演岳峰;同年,参演的电视剧《永不言退》播出。
2009年,联合霍建华、张萌主演悬疑推理剧《唐琅探案》,饰演荣天;9月16日,参演的电视剧《爱的救赎》播出,在剧中饰演陆天杨。
2010年,在张国立、唐国强主演的电视剧《风雨同舟》中饰演王龙一角。
2011年,参与拍摄胡静、陈楚河主演的民国宅斗戏《笑红颜》,饰演苏明利。 与黄海冰、张萌主演建党90周年献礼剧《开天辟地》,在剧中饰演汪精卫一角;6月20日,参演的电视剧《中国1945之重庆风云》播出,在剧中饰演王龙。 同年,主演谍战剧《生死钟声》。8月,与苗侨伟、朱泳腾合作主演都市情感励志剧《金枝玉叶》,饰演杜川。
2012年,出演个人首部电影作品《诡爱》,该剧根据于传松的同名恐怖小说《诡爱》改编而成,由梁婷执导,于2012年万圣节档期在中国上映;5月3日,与吴秀波、张嘉译领衔主演首部医疗剧《心术》,在剧中饰演谷超华;11月6日,出演的古装剧《王的女人》播出,饰演胡亥。
2013年9月28日,参演的由卢伦常和李文龙执导的都市情感励志轻喜剧《爱情面前谁怕谁》播出,在剧中饰演善良、正直的黎海波主管。
2014年,搭档霍思燕、张晓龙主演怀旧情感剧《幸福在哪里》,饰演腹黑反派韩江川。 同年在胡静、翁虹主演的电视剧《泪洒女人花》中饰演高立伯一角。 10月凭借战争剧《打狗棍》中二丫头一角,获得了观众最喜爱的角色人物奖。
2014年,搭档杨志刚、肖茵领衔主演年代传奇大剧《勇敢的心》,饰演赵舒城。 同年主演的电视剧《灵魂摆渡》《绝地枪王》也相继播出。
2015年,继续主演《灵魂摆渡》系列网剧的第二部《灵魂摆渡2》,并演唱同名主题曲《灵魂摆渡》,以及为该剧创作片尾曲《君生吾未生》 。同年,主演由常晓阳执导的都市情感剧《转身遇到你》。
2016年,主演母爱主题剧《娘道》,于毅在剧中一人分饰两角,扮演一对出生大户人家,但性格命运迥异的孪生兄弟;11月4日,主演的《灵魂摆渡》系列季播剧的最终季《灵魂摆渡3》在爱奇艺播出。2016年11月,“跨界”推出个人首张专辑——《戏梦人生》。
2017年5月,主演网络电影《灵魂摆渡·黄泉》;6月,出演李小平执导的刑侦剧《走火》,饰演严厉古怪的“师傅”赵鹏程;8月1日,主演的电视剧《黑土热血》播出;10月28日,参加的综艺节目《演员的诞生》播出。
2018年2月4日,参加《三个院子》。6月6日,参演的电视剧《走火》开播。6月9日,发行单曲《不再沉睡》。6月15日,发行专辑《戏梦人生》。7月12日,发行合唱单曲《青春不一样》。8月14日,发行单曲《青岛》。9月5日,主演的电视剧《娘道》在江苏卫视、北京卫视播出。11月21日,发行合唱单曲《拥抱这世界》。12月31日,参加北京卫视2019环球跨年冰雪盛典。
2019年1月,凭借《灵魂摆渡(第三季)》获得2019第四届“亚洲彩虹盛典”优秀网络剧男主角奖。1月26日,参加综艺节目《直通春晚》。2月4日,参加2019中央电视台春节联欢晚会,演唱歌曲《夜空中最亮的星》;2月19日,参加中央综合频道2019元宵晚会,与扎西平措、傲日其楞一起演唱歌曲《最美的太阳》;2月22日,参加的综艺节目《声临其境》第二季第五期在湖南卫视播出。3月8日,参加综艺节目《喝彩中华》第二季。5月4日,参加综艺节目《中歌会》。同月,参加音乐知识普及节目《音乐公开课》。5月14日,发行合唱单曲《仙才叹》;9月19日,参演的电视剧《迷线》播出,在剧中饰演赵鹏程;11月23日,参加的综艺节目2019《我要上春晚》第六期在CCTV-3播出。12月30日,发行合唱单曲《君生我未生》。
2020年1月24日,参加2020年中央电视台春节联欢晚会,合唱歌曲《爸爸妈妈》。4月3日,发行单曲《使命》。4月16日,参加的综艺节目《希望搜索词》定档在央视综艺频道播出。6月6日,参演的电视剧《最美的乡村》定档在央视一套播出。7月25日,参加的大型音乐节目《跨界歌王》第五季定档在北京卫视播出。8月30日,参加的综艺节目《海报里的英雄》定档在CCTV-3播出。9月12日,参加的大型融媒体音乐节目《TOP荣耀时刻》定档在CCTV-3播出。9月17日,参演的电视剧《最美逆行者》定档在央视综合频道播出,在剧中饰演彭帅。9月19日,发行单曲《我们的光》。10月10日,参加的音乐节目《TOP荣耀时刻》第五期定档在中央电视台综艺频道播出。11月7日,参加的大型文化类节目《故事里的中国》第二季第二期定档在央视综合频道播出。11月27日至29日,主演的音乐剧《灵魂摆渡之永生》在北京天桥艺术中心首演,在剧中饰演赵吏。
2021年4月30日,参加的综艺节目《致敬百年风华》定档在江苏卫视播出。5月24日,参加的综艺节目《精神的力量》定档在浙江卫视播出。7月30日,发行单曲《牵》。8月3日至8月7日,参演的音乐剧《梦见狮子》在上海大剧院上演。10月28日,发行单曲《终会遇见你》《轨迹》《时间的一瞬》。11月18日,与陈露西、李之繁等主演的电影《金牌辣妹》在霞山开机。
2022年1月11日,发行单曲《在你左右》。3月1日,发行单曲《倪麟》。5月3日,主演的电视剧《杠杆》定档在江苏卫视播出,在剧中饰演萧剑。6月8日,发行单曲《金色光影》。9月1日,主演的电影《鬼吹灯之精绝古城》定档在腾讯视频上映,在片中饰演胡八一。9月11日,主演的电影《老师来了!》定档在爱奇艺、腾讯视频上映。12月31日,参加《启航2023——中央广播电视总台跨年晚会》,与吴彤合唱歌曲《天籁合鸣》。
2023年,参演电视剧《唐朝诡事录之西行》,在剧中饰演秦孝白。5月21日,参加的综艺节目《经典咏流传·正青春》定档在CCTV-1播出。6月10日,参加的综艺节目《戏宇宙第二季》定档在山东卫视播出。6月21日,参演的电视剧《雪鹰领主》定档在腾讯视频播出,在剧中饰演东伯烈。
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