郑则仕自小在天台木屋区长大,家境清贫,为了减轻家庭负担,身为长子的他中学未毕业就到珠宝店学徒。
1972年,长弓影业公司举办第一期演员训练班,21岁的郑则仕不顾家人反对跑去报名参加。
1976年,无线电视台举办声宝片场之演技比赛,一举夺得第一期比赛的总冠军,从此成为无线电视台的签约艺员。
1976年,第一次参演长篇剧《狂潮》,饰演一个私家侦探。
1979年,主演第一部无线电视剧作品《四眼神探》。
1980年,他参演第一部电影《灰灵》,片中他不但是一个演员,还担任导演以至监制。
1984年,凭借在电影《失婚老豆》中的出色演出,首次提名香港电影金像奖(第4届)最佳男主角奖。
1985年,郑则仕筹划自编、自导、自演一部温馨而悲情的故事片《何必有我》,主人公是一个命运多蹇的弱智少年“肥猫”,这是他拍的第40部片子,也是头一次不饰演喜剧。同年,摘取了第5届香港电影金像奖最佳男主角桂冠并获得评审团大奖两项重要荣誉。
1988年,他找来张曼玉等演员,拍摄《何必有我》续集《肥猫流浪记》。
1992年1月1日,与李修贤、任达华、李子雄联袂主演电影《四大探长》,在片中饰演一个警队探长。
1993年,与成龙、伍咏薇、罗家英、卢惠光、柯受良共同主演电影《重案组》,饰演一个贪污探员。同年,参与无线电视剧《龙兄鼠弟》的演出。
1994年,在李连杰主演的《中南海保镖》中饰演一个警队沙展梁鉴波。
1996年,他在香港导演赵崇基推出电影《三个受伤的警察》饰演夺命甘。同年,他再获香港电影金像奖最佳男主角。
1997年,因“肥猫”的成功引起了电视界人士的重视,香港亚洲电视台即借势邀请郑则仕出演电视连续剧《肥猫正传》并饰演弱智少年肥猫。
1999年,与江美仪、何家劲、鲍起静、苗侨伟联袂主演电视剧《肥猫正传》的续集《肥猫正传Ⅱ》。
2002年,与郝蕾、关礼杰、斯琴高娃、鲍起静共同主演电视剧《肥猫寻亲记》,饰演男主角肥猫。同年,与袁咏仪、恬妞、黄日华、林湘萍共同主演电视剧《法内情》,饰演资深师爷罗又大。
2004年,与陈炜、金沛辰、鲍起静、段秋旭联袂主演古装剧《三宝医馆》,饰演为人忠厚、医术高超的三宝。
2005年,与舒淇、霍建华、李俊锋、于荣光合作主演古装电视剧《风尘三侠之红拂女》,饰演目空一切且心狠手辣的隋朝大司空杨素。
2008年,香港无线电视翡翠台推出时装剧集《金石良缘》,饰演对人热心、乐于助人的金石。
2010年,在张孝正执导的浪漫爱情电视剧《爱情可以有》,饰演钱啸的父亲。
2011年,与于荣光、王力可、谢君豪联袂主演革命史诗题材剧《护国军魂传奇》,饰演民国大总统袁世凯。
2012年,与姚芊羽、辛柏青、王一楠,王大治共同主演当代都市剧《媳妇的美好宣言》,饰演老卫。同年,与潘长江,鲍国安,巩汉林、陈浩民联袂主演电视剧《聪明小空空》,饰演金如山。
2015年,与林峰、张晓龙、张檬、斓曦联袂主演古装武侠剧《陆小凤与花满楼》,饰演霍林。同年,还出演谍战电影《王牌》。
2016年,出演电视剧《火线下的江湖大佬》。
2017年,出演电影《追龙》。
2018年9月30日,参演的萌宠营救喜剧电影《营救汪星人》上映。11月25日,参加综艺节目《吐槽大会》第三季。
2019年1月14日,参演的电视剧《荷里活有个大老千》在中国香港播出,在剧中饰演龙四。7月5日,参演的电影《扫毒2:天地对决》在中国大陆上映,在剧中饰演余南。9月2日,参演的电视剧《街坊财爷》在中国香港播出。10月25日,参演的电影《催眠·裁决》在中国上映,在剧中饰演梁sir。12月11日,主演的历史纪录片《风云战国之列国》在腾讯视频播出。12月20日,主演的电影《叶问4》在中国大陆上映,在剧中饰演探长肥波。
2020年1月16日,主演的电影《追龙番外篇之十亿探长》在中国大陆上映,在剧中饰演牛叔。同年,参演电影《香港地》。10月12日,参演的电视剧《使徒行者3》定档在腾讯视频播出,在剧中饰演坚哥。
2021年4月22日,参演的电影《总是有爱在隔离》定档在中国香港上映。5月1日,参演的电影《追虎擒龙》定档在中国内地上映,在片中饰演猪油仔。
2023年1月14日,主演的电影《追龙番外篇之龙争虎斗》定档在爱奇艺上映,在片中饰演肥波。同年,主演电影《东方华尔街》。12月29日,主演的电影《潜行》定档在中国内地上映。
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