1982年,出生于弗吉尼亚州里士满,从小就在当地社区进行表演。
1994年,6年级(12岁)的她首次登台演出戏剧,在童话剧《柳林风声》中饰演了一只小鼹鼠。
1998年,16岁的她搬到了纽约,并进入李·斯特拉斯伯格戏剧学院,学习了古典戏剧。
2005年,取得纽约州立大学帕切斯分校戏剧艺术学院的艺术学士学位。
2006年,出演个人首部电影《斯蒂芬妮·达丽》,从而正式进入演艺圈;同年,参演犯罪剧《法律与秩序:特殊受害者第八季》。
2011年,与布里特·马灵、克里斯托弗·邓汉联合参演的心理惊悚电影《倾听我的声音》上映。
2012年,主演黑色喜剧剧集《东区恋人们第一季》。
2014年,参演动作犯罪电影《滑步舞》;同年,参演了ABC情景喜剧《初来乍到》,该剧根据华裔美国厨师黄颐铭的回忆录改编,主要描述上世纪九十年代一个中国台湾家庭来到奥兰多定居的故事。
2015年,与兰道尔·朴合作主演喜剧剧集《初来乍到第一季》,该剧根据华裔美国厨师黄颐铭的同名回忆录改编,她凭借该剧入围第5届美国电视评论协会大奖喜剧类最佳表演奖;同年,由其出演的电视剧《初来乍到第二季》首播。
2016年,由其出演的电视剧《初来乍到第三季》首播。
2017年12月7日,凭借《初来乍到》获2018评论家选择奖喜剧类最佳女主角提名。
2018年8月17日,参演的电影《疯狂的亚洲富人》在北美上映;同年,为VR动画短片《乌鸦:传说》配音;同年,参与配音的电影《暴走吧!失忆超人》上映;9月,出演电视剧《初来乍到》第5季;11月30日,参演的电影《摘金奇缘》在中国上映;12月6日,凭借《摘金奇缘》获第76届美国电影金球奖音乐/喜剧类最佳女主角奖提名;12月12日,凭借《摘金奇缘》获美国评论家选择奖最佳喜剧片女演员奖提名。
2019年7月19日,参与配音的动画电影《未来机器城》上映;9月13日,参演的电影《舞女大盗》在北美上映,在剧中饰演Dorothy。9月27日,由其出演的电视剧《初来乍到第六季》播出。
2020年7月1日,吴恬敏成为奥斯卡学院成员。
2021年1月15日,参与配音的动画电影《许愿神龙》上映;5月21日,主演科幻电视剧《芸芸众生》播出。
2022年7月1日,参演的电视剧《终极名单》定档在美国播出,在剧中饰演Katie Buranek。同日,参演的电影《马尔科姆先生的清单》定档在美国上映。10月7日,参演的电影《鳄鱼莱莱》定档在北美上映。
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