2011年1月,主演由教练执导的喜剧片《这里有情况》,在片中饰演曹彼得。
2015年3月17日,吴明轩搭档杨博加盟辽宁卫视原创喜剧节目《笑料炖包袱》驻场演员;9月,主演由孔晓明执导的动作悬疑片《杀手绝命基地》,在片中饰演反派冷风;11月,主演由雷金克执导的喜剧片《痞子·洛克》,在片中饰演亦正亦邪的辉哥;随后,主演由关旭执导的喜剧片《盗局》,在片中饰演吴是非。
2016年6月,吴明轩搭档游千惠主演由李永勤执导的恐怖片《恐怖空间》。
2017年11月,与夏雨、吴优、姚芊羽出演电视剧《莫斯科行动》。
2018年11月8日,参演的电影《说谎者游戏》在大连正式开机。
2019年6月27日,参演的电视剧《长安十二时辰》在中国大陆播出。7月30日,担任制片人并主演的喜剧电影《超能含片》在优酷上映,在剧中饰演吴大明。
2020年5月15日,参演的电视剧《东北风云》定档在优酷视频播出。
2022年,主演电影《蜀山神侠传之魔魂降世》 。3月31日,参演的电视剧《千金难逃》定档在中国内地播出。7月3日,主演的电视剧《明月来相照》开机。
2023年2月11日,参演的电影《搬山道人之落天荒》定档在腾讯视频、爱奇艺上映,在片中饰演初九。
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