毛方圆从小就爱好文艺,经常跟随爵溪文化站老师学习请教,到当地电视台学习朗诵。13岁时,他就独自一人远离家乡到杭州艺术学校读书,在表演唱歌等方面受到了较为正规的训练。14岁时,他来到了宁波市体校,成为了一名沙滩排球运动员,在校期间获得浙江省第十二届沙滩排球比赛冠军、全国沙滩排球比赛第八名。
2006年,报名参加东方卫视选秀娱乐节目《加油!好男儿》杭州赛区的比赛,获得杭州赛区五强并参加全国赛,在全国34进15大逃杀第三轮成为十位争夺最后五个全国15强名额的待定选手之一,与沈人杰进入生死门对决而惜败对手被淘汰,最终获得全国20强;同年,参加新娱乐《绝代双骄》歌唱比赛,获得总决赛九强、最佳男歌手。
2007年,与巫迪文、钟凯、陈泽宇组成“兄弟联”组合;2月,兄弟联推出首支单曲《漫长的约会》;4月,兄弟联推出首张组合音乐专辑《兄弟联》。
2008年,出演根据同名日本动漫改编的青春偶像剧《网球王子》,在剧中饰演青春学院网球部正是球员鞠万。
2009年,出演柏栩栩、张殿菲、秦俊杰主演的青春偶像剧《加油网球王子》(又名《网球王子2》),在剧中饰演青春学院网球部正是球员鞠万。2011年,获得第18届“东方风云榜”内地新人铜奖;4月,推出首支个人单曲《盗梦者》;8月,推出与蔡岫勍合唱的单曲《Love Surrounds Me让爱随行》,该歌曲由蔡健雅谱曲并制作。
2013年,为安以轩、孙艺洲主演的偶像剧《全民公主》演唱插曲《暮然回首》;同年,获得”美境中国绿色盛典“最佳人物奖。
2014年,出演陈赫、娄艺潇、孙艺洲、王传君主演的都市情感喜剧《爱情公寓4》,在剧中饰演抓狗大队警察;同年,出演陈星海执导的电影《探秘者》,在剧中饰演责任心强、隐忍包容的哥哥;12月31日,参加东方卫视跨年演唱会,与魏斌、马天宇、宋晓波、陈泽宇、向鼎合唱《年轻的战场》。
2015年,与林永健、蒋欣、张晞临合作主演近代情感剧《左轮手枪》,在剧中饰演刘秀梅的助手小郭,这是他首次与蒋欣合作;同年,与马可、张馨予、徐海乔合作主演都市悬疑网络剧《重生之名流巨星》,在剧中饰演金牌经纪人牧哲白。
2016年,与高一清、汤晶媚、张赫合作主演根据十四夜同名小说改编的古装传奇剧《醉玲珑》,在剧中饰演萧续,并且作曲、演唱了剧中插曲《你是我的王国》;同年,在电视剧《制裁者联盟》中饰演富二代花东阁;此外,他还在科幻题材网剧《颤抖吧,阿部》中饰演朵星舰长,演唱了剧中插曲《颤抖》。
2017年1月16日,其主演的贺岁喜剧电影《菜鸟囧探》全网上线播出,而他在片中则饰演了从警察学院毕业的高材生姜末;4月,与李嘉文、朱俊玮合作主演都市爱情网络剧《异地恋》,在剧中饰演秦飞,并演唱了片尾曲《缺口》。9月参加广东卫视综艺节目《零点食神》。10月主演《少女四大名捕之白银惨案》,饰演沐长风。11月,出席亚洲音乐盛典颁奖,《你是我的王国》获得“年度最佳影视歌曲奖”。
2018年9月27日,其主演的科幻古装网剧《颤抖吧阿部之朵星风云》在芒果TV播出
2019年3月10日,参演的电影《少女四大名捕》在爱奇艺上映,在剧中饰演沐长风。
2020年3月19日,参演的电视剧《三千鸦杀》在中国大陆播出,在剧中饰演亭渊。7月23日,参演的电视剧《漂亮书生》定档在爱奇艺播出,在剧中饰演卫朝辉。
2022年4月16日,参演的电视剧《祝卿好》定档在爱奇艺播出。12月10日,主演的电视剧《墨白》定档在爱奇艺播出,在剧中饰演赵景行。
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