赵毅新出生于黑龙江省五常市,他的父亲是一名海军,而他的母亲则是一名教师。赵毅新从小就开始学习画画,并很喜欢主持和表演。赵毅新分别在五常市小山子中学、五常市第一中学度过了小学和中学生涯。2006年,以文科专业第一的成绩考取黑龙江大学广播电视编导与主持专业;在校期间,赵毅新还主持了一些电视节目和商场活动。
2011年,赵毅新成为了一名平面模特,并拍摄了多部广告作品和杂志写真;同年,参加青海卫视选秀娱乐节目《完美先生》的比赛,获得第三期冠军,从而正式进入演艺圈。
2013年,与易易紫、王争、白鹿晨合作主演情景喜剧《女神办公室》,在剧中饰演从小在孤儿院长大的客户总监赵毅,这是他的首部电视剧作品,从而受到关注。
2014年,出演张智焜执导的爱情电影《前世今生》,在片中饰演迷失了本性的男主角俊杰,这是他的首部电影作品;同年,出演陈果执导的爱情悬疑电影《谋杀似水年华》,在片中饰演青年时期的盛世华;之后,参加广东卫视选秀娱乐节目《中国好男儿》的比赛,获得北部赛区12强、全国48强。
2015年,与Poy、邓紫飞、杨了合作主演爱情喜剧电影《失眠男女》,在片中饰演叶晓晨的男朋友阿飞,与杨了饰演一对情侣;同年,与杨紫、乔振宇、巫刚合作主演都市情感剧《大嫁风尚》,在剧中饰演阳光开朗的陈霄。
2016年,与杨蕊嘉、龚思乐、张振浩合作主演古装宫斗网络电影《废柴王爷》,在片中饰演风流倜傥且出生时就自带香气的男主角朱棣,从而获得更多关注;随后,与葛天合作主演校园喜剧电影《女神学院》,在片中饰演举教授;同年,与闫妮、杜天皓合作主演爱情电影《美容针》(原名《野百合》),在片中饰演外型俊朗、性格温暖、家世显赫、对待爱情专一又痴情的男二号赫;同年8月,出演胡冰卿、张丹峰、安以轩主演的古装宫廷剧《独孤天下》,在剧中饰演宇文护的亲信哥舒,这也是他首次在影视剧中尝试反派角色。
2018年12月,参演网络电影《美人杀》,在剧中饰演冷公公。
2019年 5月6日,参演的电视剧《机动部队》在中国大陆播出。7月24日,主演的电视剧《浅情人不知》在安徽卫视、深圳卫视、腾讯视频、芒果TV播出,在剧中饰演陈珣。
2020年5月20日,主演的电影《新编宝莲灯》定档在优酷视频上映。5月23日,参演的电影《隐市奇闻录》定档在中国大陆上映,在剧中饰演刘茂承(老刘头)。
2021年1月22日,主演的电影《大红包》定档在中国内地上映,在剧中饰演杜莹男友。4月22日,主演的电影《神厨遇良缘》开机。
2022年8月27日,主演的电影《深海蛇难》定档在腾讯视频、优酷上映,在片中饰演秦宇。
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